Giữa tháng 10 và tháng 11 năm 220 TCN, bà cưới anh trai mình là vua Ptolemaios IV. Bà tham gia tích cực vào nền chính trị Ai Cập.

Năm 217 TCN, trong trận Raphia, vua Ptolemaios IV cùng Arsinoe III dẫn dắt 55 vạn quân đến Palestine chống lại 68 vạn quân doAntiochus Đại đế đứng đầu.[3] Arsinoe có thể đã chỉ huy một phần bộ binh.[3] Cả hai bên đều sử dụng kỵ binh, voi và quân đội chuyên dụng như cung thủ, quân lính truyền thống của người Macedonia.[3] Khi trận chiến diễn biến theo chiều xấu đi, bà xuất hiện trước quân lính, phủ dụ, động viên quân lính chiến đấu để bảo vệ chính gia đình mình. Bà hứa sẽ trao 2 mina vàng cho mỗi quân lính nếu họ giành chiến thắng, và điều đó đã thành hiện thực.[4]

Mùa hè năm 204 TCN, vua Ptolemaios IV băng hà. 2 người thân cận của vua là Agathocles và Sosibius sợ rằng Arsinoe sẽ nắm vương quyền. Họ ám sát bà trong một cuộc đảo chính trong cung điện trước khi bà nghe tin về cái chết của vua nhằm đảm bảo quyền hành thuộc về tay họ.[5]